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糖尿病的過去、現(xiàn)在和未來（七）：第一支商業(yè)化胰島素

文章出處：永信藥業(yè) 人氣：-發(fā)表時間：2016-01-29 11:59:00

出品：科普中國

制作：中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會王立銘

監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

好了，親愛的讀者們，幾位人類英雄們已經(jīng)將胰島素雙手捧給我們。英雄的時代結(jié)束了，但是胰島素的百年傳奇，呵，其實才剛剛開始呢。

科學(xué)家們的新麻煩

請不要忘記，即便班廷和貝斯特能夠通過酸化酒精浸泡從屠宰場的牛胰臟里提取出可以降低血糖的溶液，即便克里普能夠運用他高超的生物化學(xué)技巧盡可能得除去溶液中的雜質(zhì)（比如各種鹽分、組織殘塊、無關(guān)的蛋白質(zhì)等等），但是他們最終應(yīng)用在患者身上的，本質(zhì)上還是一管褐色的、渾濁的、看起來挺可疑的不明液體而已。這些胰島素發(fā)現(xiàn)者們盡力地提高溶液中的胰島素含量、減少雜質(zhì)，但是歸根結(jié)底，他們并沒有真正制備出一種潔凈無暇、毫無雜質(zhì)的胰島素。

這當(dāng)然是時代的局限，我們的英雄們沒有現(xiàn)代制藥工業(yè)的各種神兵利器。僅用粗糙的壇壇罐罐，經(jīng)過簡單的幾步溶解、加熱、沉淀等等這些“大廚的功夫”，就能從牛內(nèi)臟里提純出可以直接注射給患者的藥物，已經(jīng)著實是難為他們了。

但是這也意味著，想要把這些聽起來非常粗糙的操作和工藝規(guī)范化、擴(kuò)大化、甚至自動化，將會是非常困難的任務(wù)。

首當(dāng)其沖的就是擴(kuò)大產(chǎn)能的麻煩。我們已經(jīng)知道，從1922年初開始，新大陸各地的糖尿病患者就開始懷著朝圣的心情向班廷他們所在的多倫多進(jìn)發(fā)了。為了救治越來越多的患者，班廷他們迫切需要幾倍、幾十倍的擴(kuò)大他們生產(chǎn)出胰島素注射液的能力。

要知道，胰島素注射雖然能夠立竿見影地挽救糖尿病人于生死之間，但是這種神奇藥物的作用并不是一勞永逸的。在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰島素注射才能完全的控制癥狀。而這也意味著，對胰島素的需求，將注定成為一個巨大的、長期的、和全球性的問題。

而實際上，對于蛋白質(zhì)提純這種技術(shù)活，把實驗室里精雕細(xì)琢出的制作工藝放大到工廠生產(chǎn)的級別，可不僅僅是購買大量的原材料和大號尺寸的壇壇罐罐就可以解決的。

大規(guī)模生產(chǎn)中如何保證不同批次原料的質(zhì)量？如何保證每一步生產(chǎn)工藝的一致性（想想把成噸的牛胰臟均勻的絞碎就是個令人頭大的任務(wù)）？如何精確控制每一步工藝中的溫度、酸堿度和生化條件？即便是擴(kuò)大生產(chǎn)的任務(wù)交給了特里普這位杰出的生物化學(xué)家，多倫多也要一直等到1922年中才生產(chǎn)出了勉強(qiáng)足夠應(yīng)付當(dāng)?shù)鼗颊叩囊葝u素溶液。面對始終在不斷增加的需求，科學(xué)家們第一次感到束手無策了。

怎么辦？如果說在胰島素發(fā)現(xiàn)前，科學(xué)家們面對隨時可能死去的糖尿病患者，更多是感覺到責(zé)任感和使命感的話，那么在此時，明明已經(jīng)找到救命良方卻無法生產(chǎn)出足夠的胰島素，科學(xué)家們的心情大概可以用負(fù)罪感來形容了。

充滿挫敗感的科學(xué)家們第一次開始尋求學(xué)術(shù)界之外的幫助。

其實工業(yè)界的嗅覺遠(yuǎn)比科學(xué)家們敏銳。早在1922年初，當(dāng)學(xué)術(shù)界還對多倫多幾位科學(xué)家的成就半信半疑的時候，禮來制藥（EliLilly and Company），一家總部位于美國中西部城市印第安納波利斯的制藥企業(yè)，已經(jīng)摩拳擦掌地準(zhǔn)備在糖尿病藥物的這塊沃土上開掘第一桶金了。喬治·克洛斯（George Clowes），禮來制藥的研發(fā)主管，早在當(dāng)年3月份就已經(jīng)聯(lián)系過麥克萊德，希望以學(xué)術(shù)界工業(yè)界聯(lián)手的方式，展開胰島素溶液的大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)時清高的麥克萊德拒絕了這一提議，只是現(xiàn)在，越來越多的臨床需求讓麥克萊德改變了主意。

因蘇林：第一支商業(yè)化胰島素

美國印第安納波利斯，禮來公司總部

這家創(chuàng)立于1876年的制藥公司，已經(jīng)發(fā)展成為擁有三萬多員工、市值近千億美元的世界制藥界巨頭。而在1922年那個春天敏銳而勇敢的涉足胰島素生產(chǎn)，可能是這家公司歷史上最重要、也是最驕傲的歷史時刻。（圖片來自www.antiquesnavigator.com）

1922年5月，多倫多大學(xué)與禮來公司達(dá)成協(xié)議，由科學(xué)家們幫助禮來開展胰島素的規(guī)模生產(chǎn)。到這一年秋天，禮來的胰島素開始源源不斷的運往多倫多，這讓不愿意眼睜睜看著自己的病人因為缺少藥物而死去的班廷欣喜若狂。到這一年年底，禮來的產(chǎn)量達(dá)到了驚人的每周10萬單位。每一天清晨，滿載著冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊開進(jìn)禮來公司的工廠，在那里經(jīng)過有條不紊的切割、浸泡、蒸餾和提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素。現(xiàn)代工業(yè)和科學(xué)的結(jié)合，迅速顯示了無堅不摧的力量。

事實上這樣的成功絕非偶然。早在1910年代，禮來制藥已經(jīng)未雨綢繆地開始著重藥物研發(fā)和生產(chǎn)自動化的投入。禮來開發(fā)出了世界上第一套膠囊自動灌注系統(tǒng)，擁有世界最大的膠囊生產(chǎn)線，這一切保證了當(dāng)公司轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)胰島素時，能夠駕輕就熟地管控大規(guī)模生產(chǎn)的質(zhì)量。更重要的是，禮來也是制藥工業(yè)界最早意識到研究重要性的公司之一。喬治·克洛斯，就是那個負(fù)責(zé)與麥克萊德暗送秋波的研發(fā)主管，很可能是全世界制藥公司里第一個頂著這個頭銜上班的人！

而公司在胰島素規(guī)模生產(chǎn)中同樣借助了研究者的力量：正是他們的首席化學(xué)家喬治.沃爾頓（George Walden）發(fā)現(xiàn)了胰島素溶液酸堿度的最優(yōu)范圍，才保證了大批量胰島素注射液的穩(wěn)定生產(chǎn)。

第一支商業(yè)化的牛胰島素注射液，商品名因蘇林/Iletin (Insulin, Lilly)

在上市第一年的1923年，因蘇林的銷售額就超過了一百萬美元。要知道，在那個年代，在曼哈頓買一處宅子也只需要幾千美元！值得注意的是，這么一小瓶胰島素注射液，需要消耗成噸的牛胰腺組織，這也使得動物來源的胰島素難以滿足全球需求。（圖片來自www.antiquesnavigator.com）

1美元轉(zhuǎn)讓的專利

順便說一句，為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產(chǎn)，幾位本來對身外之物頗為抵觸的科學(xué)家，班廷、貝斯特和克里普還是滿心不情愿地為胰島素申請了專利并于1923年初得到批準(zhǔn)。隨后三位科學(xué)家就以每人一美元的象征性價格，將這價值連城的專利轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)，隨后又以非排他授權(quán)的方式允許禮來公司開展胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售。

三位科學(xué)家的高風(fēng)亮節(jié)，保證了糖尿病人不會因為經(jīng)濟(jì)原因而無法接受救命的治療，值得我們長久的懷念和贊美。

而與此同時，非排他授權(quán)的方式也使得禮來之外更多的制藥公司可以參與到胰島素的生產(chǎn)和銷售中，使得全世界范圍內(nèi)更多的糖尿病人受惠。實際上，現(xiàn)今世界最大的胰島素生產(chǎn)和銷售商，丹麥的諾和諾德公司（Novo Nordisk A/S），也是因為這個原因得以早在1923年底就開始在歐洲大陸生產(chǎn)和銷售胰島素。這是后話，這里暫且不多說。

敬請期待下文《糖尿病：過去、現(xiàn)在和未來（八）：“拼圖”揭秘胰島素》。雖然胰島素開始進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，但人們還是搞不清胰島素究竟是種什么樣的蛋白質(zhì)。這個問題，被一位內(nèi)向而文靜的科學(xué)家，用“拼圖”的方法，全面解決。

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